یک هدف احتمالی برای درمان رتینوپاتی دیابتی

10 اکتبر 2017- درشرایط کمبود اکسیژن نظیر دیابت، بدن رگهای خونی جدیدی را برای کمک به این شرایط سازد که غالباً ساختار ضعیفی داشته، نشت می‌کنند و از نظر عملکردی دچار اختلال هستند که وضعیت را وخیم‌تر می‌سازد. حال دانشمندان یک هدف جدید را برای کاهش تولید این عروق خونی ناکارآمد در بیماری رتینوپاتی یافته‌اند. رتینوپاتی دیابتی علت اصلی نابینایی در افراد بالغ در سنین کار است.

دکتر Yuqing Huo مدیر برنامه‌ی التهاب عروقی در مرکز بیولوژی کالج پزشکی جورجیا در دانشگاه Augusta می‌گوید: اگر ما گیرنده‌ی آدنوزین A2a را مسدود کنیم، از نشت عروق خونی و تولید تعداد زیادی عروق خونی جدید جلوگیری می‌شود، هم اکنون، یک مهار کننده‌ی گیرنده‌ی A2aدر آزمایشات بالینی  برای بیماری پارکینسون درحال بررسی است.

آدنوزین یکی از اجزاء ساختار طبیعی DNA و RNA و همچنین در ساختار سوخت سلولی یعنیATP  وجود دارد. آدنوزین می‌تواند به گسترش رگهای خونی کمک کند و با ریتم‌های قلبی بد مقابله کند و حتی درد را تسکین دهد. یک خانواده از رسپتورهای آن شامل گیرنده‌ی آدنوزین A2a برای شبکیه مهم هستند. این نوع از گیرنده‌ها در سلولهای اندوتلیال که عروق خونی را تشکیل می‌دهند، یافت می‌شوند. دکتر Huo یکی از نویسندگان مسئول این مقاله، نتایج این تحقیقات را در مجله‌ی Nature Communications منتشر نمود.

او می‌گوید: هنگامیکه سطح اکسیژن خوب است، تولید این گیرنده ها در سلولهای اندوتلیال کم است اما در دیابت که غلظت اکسیژن کاهش می‌یابد، بیان ژنهای گیرنده‌ی آدنوزین A2a افزایش می یابد و یک چرخه‌ی معیوب ایجاد میگردد.

 سلولهای اندوتلیال عروق خونی شبکیه شروع به کوچک شدن می‌کنند و حتی در دیابت از بین می‌روند. بیان ژن گیرنده‌ی آدنوزین A2aافزایش می‌يابد، به نظر می‌رسد این کار برای افزایش توانایی سلولهای اندوتلیال برای جذب گلوکز بیشتر صورت می گیرد تا تبدیل به انرژی شده و جریان خون و اکسیژن را به حالت عادی بازگرداند. در این شرایط رگهای خونی جدید تعمیر می‌شوند و رگهای خونی جدید در طی فرآیندی بنام آنژیوژنز رشد می‌کنند، اما در سناریویی که سلولها نمی‌تواند بطور موثر از انرژی استفاده کند و ساخت عروق خونی به خوبی انجام نمی‌گردد، این فرایند در واقع به یک "آنژیوژنز پاتولوژیک" تبدیل می‌شود، در این شرایط عروق خونی قدیمی و جدید به راحتی خونریزی می‌کنند و یا منقبض می‌شوند که منجر به خونریزی یا جدا شدن شبکیه از ته چشم و نهایتاً کوری می‌شود.

پرفسور Huo می‌گوید: این عروق خونی بیش از حد و بسیار سریع رشد می‌کنند، هنوز مشخص نیست که کدامیک از عوامل: غلظت بالای گلوکز در خون به دلیل دیابت و یا التهاب ناشی از آن یا سایر عوامل موجب افزایش تولید گیرنده‌های آدنوزین A2a می‌شوند. دکتر Huo اشاره کرد بسیاری از اعمال آدنوزین دارای یک اثر ضدالتهابی است.

تحقیقات دکتر Huo و همکارانش نشان داد که به دلیل اینکه گیرنده‌ی آدنوزین A2aدر این سناریو نقش دارد می‌تواند به عنوان یک هدف احتمالی برای درمان رتینوپاتی بکار گرفته شود.

به نظر می‌رسد یک مشکل اساسی این باشد که این گیرنده ها به ناکارآمدی سلولهای اندوتلیال کمک می‌کنند. این سلولها حدود 85 درصد از سوخت خود را از طریق گلیکولیز تولید می‌کنند، مسیری که در آن گلوکز در این سلولها به مولکولهای ATP بدون استفاده از اکسیژن تبدیل می‌شوند. در مقایسه در تنفس سلولی که نیاز به اکسیژن دارد تقریباً حدود 40 مولکول ATP به ازاء هر مولکول گلوکز تولید می‌شود، درحالیکه در گلیکولیزحدود 2 مولکولATP  به ازاء هر مولکول گلوکز تولید می‌گردد.

هنگامیکه محققان این گیرنده را فعال کردند، آنزیم‌های دخیل در گلیکولیز تقویت شدند، تحقیقات نشان داده است که استفاده از فرآیند ناکارآمد تولید انرژی گلیکولیز، در سلولهای اندوتلیال افراد مبتلا به رتینوپاتی دیابتی پرولیفراتیو افزایش می‌یابد. برعکس، زمانی که دانشمندان گیرنده‌ی آدنوزین A2aرا در سلولهایاندوتلیال حذف یا مسدود کردند، گلیلولیز کاهش یافت. مسدود کردن گلیلولیز، به نوبه‌ی خود، به شدت مانع از تکثیر عروق خونی و رشد سلولهای اندوتلیال می‌شود که این گیرنده‌ها را بیش از حد بیان می‌کردند. دانشمندان تصور می‌کنند زمانی که غلظت اکسیژن به غلظت طبیعی نزدیک تر است حذف یا از کار انداختن گیرنده‌های آدنوزینی A2aبنظر نمی‌رسد که تأثیر زیادی بر گلیکولیز داشته باشد که احتمالاً به این علت است که بیان این گیرنده‌ها در غلظت نرمال اکسیژن چندان افزایش نمی‌یابد.

پرفسور Huo می‌گوید: تمام علل و معلول‌های دوطرفه‌ای که ما یافته ایم از این ایده‌ی جدید حمایت می‌کند که این گیرنده ها‌ سبب ترویج گلیکولیز می‌شوند که آنژیوژنز پاتولوژیک را در رتینوپاتی سبب میگردند.

محققان معتقدند هنوز کارهای زیادی باید انجام شود، برای مثال آنها هنوز نتوانسته‌اند ارتباط بین گیرنده‌ی آدنوزینی A2a و گیرنده‌های VEGF را شناسایی کنند اما آنها تصور می‌کنند هم افزایی‌ها یا سینرژی هایی بین این دو وجود دارد. دکترHuoمی‌گوید: همانطور که از نامش مشخص است، فاکتور رشد اندوتلیال عروقی یا VEGF بوضوح در ترمیم سلولهای اندوتلیال و تشکیل رگهای خونی جدید نقش دارد. در محیط مناسب، گیرنده‌ی آدنوزینی A2a نقش مثبتی را در تشکیل رگهای خونی ایفاء می‌کند: فعال سازی این گیرنده در مدل موش با زخم در حال ترمیم، نشان داد فعالیت آنژیوژنز سالم که به بهبودی زخم کمک می‌کند، افزایش می‌یابد.

 آزمایشگاه دکتر Huo در حال بررسی ممانعت کننده‌ی آدنوزین A2a در مدلهای حیوانی و بافت شبکیه‌ی انسان هستند، استفاده از این مهار کننده برای بیماران مبتلا به بیماری پارکینسون ایمن و با موفقیت همراه بوده است. در پارکینسون، بیان گیرنده‌ی آدنوزین A2aدر بخشی از مغز که با حرکات ارادی در ارتباط است، افزایش یافته است.

 پرفسور Huo می‌گوید: مهار کننده‌های مورد مطالعه، برای بیماری دژنراتیو پارکینسون موجب کاهش حرکات کنترل نشده‌ی بیماران شده و به طورکلی پیشرفت این بیماری را بدون عوارض جانبی به طورقابل توجهی آهسته می‌کند. با توجه به ایمنی و اثر بخشی این مهار کننده‌ها و یافته‌های اخیر او Huo قصد دارد که از این مهار کننده‌ها در مطالعات خود بر روی رتینوپاتی استفاده کند. او همچنین با دکتر Mei Hong یکی از نویسندگان مسئول این مقاله در مرکز  کشف دارو که آزمایشگاه کلیدی Chemical Genomics در دانشکده‌ی تحصیلات تکمیلی Peking است، برای تولید یک مهار کننده‌ی دیگر برای گیرنده‌ی آدنوزین A2aدر حال همکاری است.

پرفسور Huo خاطر نشان کرد که سلولهای اندوتلیال ترجیح می‌دهند از گلیکولیز استفاده کنند، زیرا  در طول دوره‌ی جنینی، بسیاری از آنها در یک محیط کم اکسیژن یا فاقد اکسیژن تشکیل شده‌اند. بسیاری از انواع دیگر سلولها فقط زمانی که تحت استرس هستند از مسیر گلیکولیز استفاده می‌کنند او افزود: کافئین یک مسدود کننده‌ی بسیار اختصاصی برای گیرنده‌ی آدنوزین A2aنیست.

به گفته‌ی انجمن دیابت آمریکا، 10 درصد از افراد این کشور به دیابت مبتلا هستند و به گفته‌ی موسسه‌ی ملی چشم آمریکا تا 45 درصد از افراد مبتلا به دیابت به درجاتی از رتینوپاتی دیابتی مبتلا می‌باشند. شبکیه بافت چند لایه‌ و عروقی است که در ته چشم قرار دارد و نور را دریافت و آنرا بصورت ایمپالس‌های عصبی به مغز ارسال می‌کند. عصب بینایی که در مرکز شبکیه قرار دارد، این ایمپالس‌های عصبی را به مغز منتقل می‌کند، رگهای خونی بزرگ شبکیه از عصب بینایی عبور می‌کنند.

علاوه بر تلاش برای کنترل بهتر قندخون و فشارخون، درمانهایی در حال حاضر برای رتینوپاتی  دیابتی وجود دارد که از جمله می‌توان به جراحی لیزر اشاره کرد که در آن سعی می‌شود جلوی نشت عروق خونی گرفته شود. همچنین عمل جراحی برای حذف vitreous gel یا ژل زجاجیه، خون و بافت اسکار برای بهبود رسیدن نور به شبکیه و تزریق داخل چشمی داروهای استروئیدی برای کاهش تورم و درمان با عوامل ضد VEGF برای کاهش تشکیل عروق خونی نشت کننده،درحال حاضر بکار می رود.

 منبع و سایت خبر:

Nature Communications, 2017; 8 (1) DOI: 10.1038/s41467-017-00551-2

www.sciencedaily.com/releases/2017/10/171010105627.htm